借助 CFD 软件实现生物反应器放大：三步法

生物反应器放大，往往是生物药生产过程中最复杂的环节之一。我们将探讨其中常见挑战，以及药企如何借助 CFD 软件解决这些问题，从而更快将药物推向市场。

许多生物制药企业在台式生物反应器中开发并优化生物工艺，反应器体积通常小于 5 升。然而，生产级生物反应器的体积往往达到数千甚至上万升。因此，在将工艺从实验室规模放大到生产规模时，各种挑战随之而来。为什么会这样？

生物反应器放大的挑战

本文以生物药生产中的生物反应器放大为例，介绍其特有的一系列挑战。

1. 活细胞

在生物药生产过程中，药物是通过活细胞在搅拌式生物反应器中培养得到的。由于细胞是活的生命体，它们需要持续、均匀的溶解氧浓度。溶解氧是直接影响细胞生长、代谢和蛋白质量的关键流体性质。

因此，工程师必须设计反应器，营造特定的化学与流体环境，以最大化工艺收率。

生物反应器是针对特定规模和条件设计的，这意味着药企需要理解：在小试中开发并优化的工艺，如何平移到生产规模，同时仍保持反应器的最优运行状态。问题在于，该过程复杂的流体力学特性，使得跨尺度性能预测变得极为困难。

2. 复杂的流体力学

溶解气体浓度是生物工艺中的关键环境参数，它由混合时间、能量耗散率、通气速率和气泡尺寸等因素复杂耦合决定。通常，无法在所有尺度上完全一致地复现这些物理条件。

此外，对于高密度细胞培养，流体内部的溶解气体浓度很可能分布不均，使工艺进一步复杂化。

3. 数学建模缓慢、困难且昂贵

当药企尝试用不同方法预测流体力学行为时，生物反应器放大的难度会进一步增加。

最常见的做法是使用数值模型研究单相生物制药设备中的传递过程。然而，对于包含生命体的生物工艺，单相流体模型并不适用。

要准确捕捉细胞培养过程的复杂性，企业必须建立两相流体模型：不仅要处理搅拌与通气，还要支持组分在气泡‑液相界面间的传递。

虽然可以采用时均化方法（如通过雷诺平均纳维‑斯托克斯方程 RANS 求解流体运动），但这类仿真的运行时长，无法满足工业研发与设计的时间要求。

借助 CFD 软件实现生物反应器放大：三步法

要预测复杂的多流体混合过程，生物制药企业需要一种全新思路：将基于格子玻尔兹曼的传递算法与 GPU 资源相结合。

这种基于计算流体力学（CFD）软件的方法，能够帮助企业建立瞬态、可分辨气泡的两相模型，用于研究反应器内的实时混合与氧气传递。与多 CPU 环境下的 RANS 方法相比，它速度更快、建模假设更少，且与实验数据高度吻合，在不同尺度或操作条件之间无需重新调参。

具体分为三步：

1. 确定关键守恒定律

首先，必须确定控制搅拌罐内流体、气泡和组分传递的关键守恒定律。

在本文案例中，企业重点关注单个气泡尺度的传递行为，包括：

• 流体力学
• 能量输入与耗散
• 气泡动力学
• 质量传递
• 流体中的组分传递

为此，需要使用两类对应的传递方程：

• 纳维‑斯托克斯方程：描述流体粒子的动量守恒
• 玻尔兹曼输运方程：描述输运载体概率密度守恒

2. 求解传递方程

要求解第一步确定的输运方程，可以结合：

• 格子玻尔兹曼方法（LBM）：求解流体
• 牛顿第二定律：追踪气泡轨迹

但要构建能求解这些方程的模型，需要支持格子玻尔兹曼方法的 CFD 软件。

现代 CFD 软件可在 GPU 上运行格子玻尔兹曼算法。与传统有限元、有限差分法相比，在求解这类流体输运方程时，计算速度实现巨大提升。

在 GPU 环境下，这一优势被进一步放大，因为 GPU 能充分利用玻尔兹曼输运方程的局部特性。结果是：台式 GPU 上的运行速度，甚至超过 CPU 集群，更具工业实用性。

3. 验证 CFD 模型

在应用上述模型之前，必须通过多反应器尺寸、多操作条件下的仿真预测值与实验实测数据对比，完成模型验证。

验证通过后，该方法即可重复使用，甚至可扩展到类似应用。

在本案例中，该方法可扩展用于：

• 多组分传递
• 氧气传递与二氧化碳脱除耦合
• 在组分守恒方程中加入反应并实时求解

通过这种方式，可以将方法通用化，用于模拟营养消耗和药物产物生成。

最终，由于流体、组分和气泡传递的物理场同步、实时求解，该建模方法可用于研究随时间演化的多物理场生产速率。

结论

好消息是，上述问题已经通过 M-Star CFD 与 百时美施贵宝（BMS） 合作完成了建模、求解与验证。

这意味着，你现在就可以直接使用这套机理化方法，用于预测质量传递与氧气传递，并完成生物反应器放大。

实践证明，该方法能够帮助药企缩短研发周期、降低生物药生产成本，从而更快将药物推向市场。